青霉素(或稱盤尼西林)是指分子中含有青黴烷、能破壞細菌細胞壁並在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素青霉素是很常用的抗菌藥品。但每次使用前必須做皮試,以防過敏。1928年英國倫敦大學聖瑪莉醫學(現屬倫敦帝國學院)院細菌學教授弗萊明在實驗室中發現青黴菌具有殺菌作用,1938年麻省理工學院的錢恩(Earnest Chain, 1906-1979)、弗洛里Howard Florey, 1898-1968)及希特利Norman Heatley, 1911-2004)領導的團隊提煉出來。弗萊明因此與錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎


分類

  1. 青霉素G類。如青霉素G鉀青霉素G鈉長效西林等。
  2. 耐酶青霉素。如苯唑青霉素新青Ⅱ號)、氯唑青霉素等。
  3. 廣譜青霉素。如氨苄青霉素羥氨苄青霉素等。
  4. 抗綠膿桿菌的廣譜青霉素。如羧苄青霉素氧哌嗪青霉素呋苄青霉素等。
  5. 氮咪青霉素。如美西林及其酯匹美西林等,其特點為較耐,對某些陰性桿菌(如:大腸桿菌克雷伯氏菌沙門氏菌)有效,但對綠膿桿菌效差。

作用特點

青霉素類抗生素是β-內醯胺類中一大類抗生素的總稱,由於β-內醯胺類作用於細菌的細胞壁,而人類細胞只有細胞膜無細胞壁,故對人類的毒性較小,除能引起嚴重的過敏反應外,在一般用量下,其毒性不甚明顯,但它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡)所產生的酶,易被其破壞,且其抗菌譜較窄,主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分,鉀鹽不僅不能直接靜注,靜脈滴注時,也要仔細計算鉀離子量,以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能,造成死亡。

不良反應

青霉素類抗生素的毒性很小,是化療指數最大的抗生素,但其青霉素類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中居首位,發生率最高可達5%~10%。為皮膚反 應,表現皮疹、血管性水腫,最嚴重者為過敏性休克,多在注射後數分鐘內發生,癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直,最後驚厥,搶救不及時可造 成死亡。各種給藥途徑或應用各種製劑都能引起過敏性休克,但以注射用藥的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量大小無關。對本品高度過敏者,雖極微量亦能 引起休克。注入鞘內可致癲癇樣發作。大劑量長時間注射對中樞神經系統有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停藥或降低劑量可以恢復。

使用本品必須先做皮內試驗。青霉素過敏試驗包括皮膚試驗方法(簡稱青霉素皮試)及體外試驗方法,其中以皮內注射較準確。皮試本身也有一定的危險性, 約有25%的過敏性休剋死亡的病人死於皮試。所以皮試或注射給藥時都應作好充分的搶救準備。在換用不同批號青霉素時,也需重作皮試。注射液、皮試液均不穩 定,以新鮮配製為佳。而且由於自腎排泄,腎功能不良者,劑量應適當調整。此外,局部應用致敏機會多,且細菌易產生耐藥性,故不提倡。


自一九二八年,英國的佛來明發現盤尼西林以來,迄今已有六十多年。人類醫療史也因這劃時代的發現,而有重大改變。人類因感染症死亡的比例大幅降低,取而代之的是惡性腫瘤與各器官之慢性病等。盤尼西林是第一個被發現之抗生素, 在分類上屬於乙內醯胺類 (β-lactam ) 抗生素。凡是含有乙內醯胺之四環結構的抗生素,即稱之為乙內醯胺類抗生素。到目前為止,共有四種乙內醯胺抗生素,分別為盤尼西林類 (penicillins)、頭孢菌素類 (cephalosporins)、單環胺基類 (monobactams) 和碳醯胺基類(carbapenems),是所有抗生素中種類最多及使用最廣泛者之一;也是到目前為止使用最廣泛之抗生素之一。

乙 內醯胺類抗生素之作用機轉在於抑制細菌細胞壁之合成。此作用是透過乙內醯胺類抗生素與細菌細胞膜上之盤尼西林結合蛋白 (penicillin-binding proteins)結合,從而抑制其功能而發生。細胞壁之主要成分為peptidoglycan 。其主要骨架由peptidoglycan 聚合體以鏈狀交錯而成。而使其交錯之步驟需要盤尼西林結合蛋白作為脢 ( transpeptidase )。故此蛋白被抑制則會影響細菌細胞壁之生成,使其產生弱點,有的細菌因內部張力很大,會自行破裂。而乙內醯胺與盤尼西林結合蛋白結合石也會使某些細菌產 生自體溶解作用,而使細菌死亡。故此類抗生素屬於殺菌型抗生素。

盤尼西林結合蛋白 (penicillin-binding proteins),簡稱PBPs,可依其分子量的大小,由大而小依次編號1, 2, 3, …。不同的乙內醯胺作用在不同的 PBPs 上。再加上該乙內醯胺穿透細胞壁之能力以及對乙內醯胺脢之穩定性。此三者決定了乙內醯胺之抗菌能力。乙內醯胺脢廣泛的存在各種細菌之中。故乙內醯胺對乙內 醯胺脢之穩定性也是決定其作用之重要因素。綜而言之,不同的乙內醯胺類抗生素,其所以不同的抗菌範圍,主要取決於下列三個因素,其一、穿透細胞壁的功能。 其二、其對各類乙內醯胺脢之穩定性。其三、其對各種盤尼西林結合蛋白之親和力。以下依次介紹各類乙內醯胺類抗生素。

盤尼西林類

首 先介紹盤尼西林類,截至目前為止,臨床上常應用的盤尼西林類,見表一,而其各自之抗菌範圍則見表二。盤尼西林類抗生素雖然上市有五十年之久;其用途仍舊很 廣泛。大家最顧慮的是其所引起之過敏性休克反應。大體上,只要盤尼西林皮膚試驗結果正常,則給藥後引起休克之可能性很低。唯一要注意的是,有少數病人,在 進行皮膚試驗時即引發過敏性休克。因而,即使只是進行皮膚試驗,急救設備仍須準備在側。

頭孢菌素類

其 次談到頭孢菌素類,此類抗生素依發現先後次序及抗菌範圍可分為第一代、第二代、第三代甚至第四代頭孢菌素。愈早之產品其對革蘭氏陽性球菌效果愈好,而愈新 之產品則對革蘭氏陰性桿菌,尤其適院內感染之菌種,效果愈好。其種類見表三,而各自之抗菌範圍見表四。最近,又有所謂第四代頭孢菌素,此類抗生素對某些連 第三代頭孢菌素都有抗藥性之革蘭氏陰性桿菌亦可有效抑制之。

單環胺基類

第三類乙內醯胺類是單環胺基類 (monobactams)。此類抗生素由單一乙內醯胺環構成。主要抗菌範圍乃針對嗜氧性革蘭氏陰性桿菌,其強度趨近第三帶頭孢素,惟其中樞神經穿透性不佳,不適用於中樞神經感染。目前市面上此類抗生素以aztreonam 為主。

碳醯胺機類

第 四類乙內醯胺類抗生素是碳醯胺機類 (carbapenems) 兼有盤尼西林及頭孢素類之特點,抗菌範圍廣,只有少數多重抗藥性菌種不適用,是現存最強之抗生素之一。市面上常用者是以imipenem為主。最近另一種 新藥meropenem,亦屬碳醯胺機類。其效果不輸 imipenem,甚至更強,且具有中樞神經感染之效果。

根 據統計,去年一年全國各大小醫院之藥費支出約三百二十二億八千七百萬元之多,其中百分之十五,即將近四十八億元是用在抗生素上。而抗生素中,乙內醯胺又佔 七成以上。因此在健保預算有限的情況下,熟悉此類抗生素的使用,以期以最少的費用,達到最大的效果就非常重要了。近年來,抗生素的濫用導致細菌產生抗藥性 之問題,也日見受到重視,如何準備使用各類抗生素也是每一位醫師之必修課程。

 


亞歷山大·弗萊明爵士,FRS(Sir Alexander Fleming,1881年8月6日-1955年3月11日),蘇格蘭生物化學家,出生在蘇格蘭的洛克菲爾德(Lochfield),家中世代務農。1906年從倫敦聖馬利亞醫院(St. Mary's Hospital)醫科學校畢業。

 

盤尼西林

1928年弗萊明在倫敦大學講解細菌學,那時弗萊明正為了撰寫一篇有關葡萄球菌(Staphylococcus spp.)的回顧論文,在實驗室裡培養大量的金黃色葡萄球菌(S. aureus),七月下旬黴菌孢子掉進這個培養皿之中,8月份弗萊明本人在鄉下度假,9月3日返回實驗室。這時弗萊明發現長滿細菌的培養皿有個角落長了一塊青黴菌(Penicillium notatum),周圍卻沒有細菌滋長,弗萊明馬上意識到黴菌可能有殺菌作用,並將這個現象發表在1929年的英國實驗病理學期刊。

後來他又作了許多相關的實驗,隨即遇到一個問題,如何提煉單純的盤尼西林,缺乏這個技術,使他無法繼續觀察研究,隨著磺胺類藥物的出現,人們普遍對青黴素的報告不感興趣。1935年英國牛津大學病理學系主任弗洛裡(Howard Walter Florey,1898-1968)和旅英的德國生物化學家錢恩(Ernst Boris Chain)合作,研究青黴素的性質、分離和化學結構,解決了青黴素的純煉問題。後來以弗洛裡為首的研發團隊從青黴菌中提取出了抗生素青黴素(又名盤尼西林,Penicillin),牛津病理學系主任的哈里斯(Henry Harris)曾說過:“沒有弗萊明,不會有錢恩及弗洛裡;沒有錢恩,不會有弗洛裡;沒有弗洛裡,不會有希特利;沒有希特利,則不會有盤尼西林。”

1941年首次於人類測試青黴素;青黴素的發現,完全改變了人類與傳染病之間生死搏鬥的歷史,人類的平均壽命也得以延長。弗萊明因此與錢恩和弗洛裡共同獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。

 

軼事

有一個廣為流傳的故事,說弗萊明的農夫父親曾救過小時候的丘吉爾,丘吉爾之父出資讓弗萊明上學成才,而後丘吉爾本人又在二戰中因青黴素而從瀕死的疾病中獲救。弗萊明給朋友的信中證實,這是誤傳,而且後來輓救丘吉爾的藥物也不是青黴素。

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